对现行中成药说明书的调查和思考

添加日期：2010年5月6日 阅读：2279

　　国家食品药品监督管理局规定[1],2006年7月1日之前已经批准注册的中成药、**药物,药品生产企业应当根据《药品说明书和标签管理规定》(以下简称《管理规定》)、《中药、**药物处方药说明书格式》(以下简称《说明书格式》)、《中药、**药物处方药说明书内容书写要求》(以下简称《内容书写要求》)以及《中药、**药物处方药说明书撰写指导原则》(以下简称《指导原则》),并按《药品注册管理办法》修订说明书的申报资料要求,向所在地省级食品药品监督管理局提交修订说明书的补充申请。这些规定发布至今已2年余,实际效果如何?为此,笔者对目前常用的大部分中成药说明书项目实际标注情况进行调查、分析,结果发现,中成药说明书书写和印制存在的问题未得到有效改善,中成药说明书标注整体上不够规范,存在问题值得大家思考。
　　
　　1资料与方法
　　
　　收集厦门市集中招标采购中标药品目录中常用近100个厂家生产的106种中成药品种说明书,包括注射剂、片、胶囊、颗粒、丸等剂型,认真进行归纳整理,依据《管理规定》、《内容书写要求》、《说明书格式》、《指导原则》等规章,并参照2005年版《中国药典•临床用药须知》(中成药卷)(以下简称《用药须知》),对主要成分、功能主治、药理毒理、用法用量、孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药、不良反应、禁忌、药动学、药物相互作用等事项是否标注进行统计、分析。
　　
　　2结果
　　
　　106份中成药说明书总体标注情况见表1;106份中成药说明书成分排序、功能主治、用法、不良反应项标注情况见表2;106份中成药说明书禁忌、特殊人群、药理毒理、药动学项标注情况见表3。
　　
　　3存在问题
　　
　　3.1主要成分排序不正确
　　
　　为了公众健康利益的需要,便于用药者全面掌握药品特点,《指导原则》要求中成药说明书应列出处方中的全部成分,中成药复方制剂药味或成分的排列顺序需符合中医药的组方原则,能够体现药品的基本功效。本次调查中,106份中成药说明书的成分排序对照《用药须知》,正确的仅占32.1%,表明《用药须知》的**性、约束力已逐渐失去作用。品种药味或成分排序不正确,医师、药师和患者就不能正确认识药味在处方中的君、臣、佐、使关系及作用。
　　
　　3.2功能主治表述不规范
　　
　　中成药的功能是指药品的治疗作用,是在中医理论的指导下,根据疾病的性质和特点等,遵循一定的治疗原则,确定相应的治法后选药组方,则该方药具有与治法相应的治疗作用;主治是指该药所适用的病机及证候表现[2]。功能主治是以中医理论为依据而制定的,使用的语言是在系统方法指导下发展而成的中医学术语,是从整体信息角度认识人体生理病理状态[3]及药物对人体信息调控作用的概念。在106份中成药说明书功能主治项目中,使用中医药术语和相应的中医证候或中医病机表述不规范的占39.6%,近4成的中成药说明书功能主治项目使用现代药理用语,如:舒血宁注射液功能主治为“扩张血管、改善微循环”;注射用血栓通(冻干)功能主治为“活血祛瘀、通脉活络,用于治疗淤血阻络、中风偏瘫、胸痹心痛及视网膜中央静脉阻塞症”。就目前而言,在中成药说明书的功能主治项目,不宜并用现代医学的药理作用与适应证;为方便西医师参考使用,可暂将药理作用与适应证另行单列[2]。
　　
　　3.3用法用量不详细
　　
　　用法用量是药品说明书的重要部分之一,是指导患者用药的依据。《指导原则》明确指出用法应明确:详细地列出该药品的临床应用方法,包括给药途径、给药方式、给药时间,使用前需加入溶剂稀释才能应用的静脉注射或滴注用的注射剂,应含稀释、配制溶剂、方法、浓度、溶剂用量以及使用中注射、滴注的速度等内容的说明。用量须说明临床推荐使用的剂量或常用的剂量范围、给药间隔及疗程,提供特殊患者群用药所需的剂量,应准确地列出用药的剂量、计量方法、用药次数,并应特别注意用药剂量与制剂规格的关系。本次调查的106份中成药说明书的用法项目符合标准的仅为21.7%,注射剂品种也未超过半数,不能为指导患者用药提供准确用药信息。
　　
　　3.4不良反应标注不客观
　　
　　《指导原则》指出该项下应实事求是地详细列出应用该药品时发生的不良反应;尚不清楚有无不良反应的,可在该项下以“尚不明确”来表达。106份中成药说明书不良反应项标注“尚不明确”的多达55.7%,其中大部分药品已有应用该药品时发生的不良反应,如:柴胡注射液的不良反应项标注“尚不明确”,而《用药须知》中该品种的不良反应有“过敏反应、过敏性休克、致死及急性肺水肿”等。另外,存在“避重就轻、一笔带过”的现象,如:参麦注射液说明书的不良反应是偶见过敏反应,而《用药须知》中参麦注射液的不良反应是“以过敏和输液反应为主,严重过敏反应17例”,国家药品不良反应监测中心发布的第3期《药品不良反应信息通报》也通报了相同内容。又如某厂生产的注射用双黄连(冻干)说明书未标明不良反应事项,而《药品不良反应信息通报》通报双黄连注射剂以过敏反应和输液反应为主,包括严重过敏性休克23例、呼吸困难4例、剥脱性皮炎1例。有资料[4]统计79例丹参及其制剂的不良反应,其中变态反应有57例,占72.2%。诸如此类,不胜枚举。说明书标注明确的不良反应,能促使医师、药师、患者注意药品不良反应,减少乱用药行为,降低药品不良反应发生率。
　　
　　3.5禁忌和注意事项混杂不清
　　
　　由表3可见,106份中成药说明书中仅有50份的禁忌项标明具体内容,47份标明“尚不明确”,而查阅《用药须知》,这47种药品均有明确的禁忌事项。如:注射用丹参(冻干)说明书中禁忌项标明“尚不明确”,而《用药须知》中标明“孕妇慎用,月经期及有出血倾向者禁用”;注射用双黄连(冻干)说明书禁忌项为“尚不明确”,而《用药须知》中明确指出该药禁忌项内容为“风寒感冒忌用、脾胃虚寒者慎用”;百令胶囊说明书禁忌项标明“尚不明确”,而《用药须知》中其禁忌项是“外感实证咳喘忌用”;知柏地黄丸说明书禁忌项标明“尚不明确”,而《用药须知》中明确“气虚发热及实热者忌服”,等等。本次调查的中成药说明书禁忌项与注意事项混在一起,极为混乱,对实际用药过程中需要慎用、影响药品疗效、避免联合应用的注意事项[5]却没有明确标明,易造成用药不良后果和医患纠纷。
　　
　　3.6孕妇及哺乳期妇女、儿童、老年用药不受重视特殊人群是指孕妇及哺乳期妇女、儿童、老年人,这些人由于生理、心理不同于成年人,药物在吸收、分布、代谢、排泄的过程与成人有差异,进而影响到用药的安全性、有效性。因此,《指导原则》要求说明书写明对妊娠过程的影响及对哺乳婴儿的影响、儿童可否应用本药品及用药注意、老年人群可否应用本药品及用药注意。本次调查结果显示,中成药说明书关于特殊人群用药标注具体内容的仅为12.3%,标注“尚不明确”的为13.2%,标示完整率不足1/3。此次调查还发现特殊人群用药标示不完整不仅存在于药品说明书中,《用药须知》中也无特殊人群用药资料,说明我国中成药生产厂家对特殊人群使用中成药的研究还十分薄弱。
　　3.7药物相互作用不明确
　　
　　《指导原则》规定药品说明书在该项应列出与该药品产生相互作用的药品,并说明相互作用的结果及合并用药的情况。如未进行该项相关研究,可不列此项;注射剂应明确有无药品相互作用的研究结果,如果没有研究结果,应注明尚无本品与其它药物相互作用的信息。本次调查结果非常令人失望,标注有药物相互作用具体内容的仅为7.8%;106份中成药说明书有近1/2的药物相互作用项标注“尚未有本品与其它药物相互作用或如与其它药物同时使用可能会发生药物相互作用”,与实际情况不符。如:柴胡注射液与庆大霉素联用,可导致急性肾功能衰竭而致死[6];黄氏响声丸与红霉素、利福平、氯丙嗪、异烟肼一起使用,可致肝脏毒性增加,易发生药源性肝病[7]等;注射用双黄连(冻干)与喹诺酮类、维生素B6、地塞米松等药物配伍会产生混浊、沉淀[8]。然而,在柴胡注射液与黄氏响声丸、注射用双黄连(冻干)说明书的药物相互作用项均未提及。
　　
　　3.8药理毒理、药动学缺乏研究
　　
　　3.8.1药理毒理项:由表3可见,本次调查的106份中成药说明书药理毒理项标注率仅为32.1%,只有13份(12.3%)说明书标明毒理研究资料,能够标明包括长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性等内容的说明书几乎没有。《指导原则》允许未进行相关研究的,可不列此项。从调查结果来看,不列药理毒理项的说明书占67.9%,说明大部分中成药生产厂家对中成药未进行药理毒理研究。“是药三分毒”,凡药品都有不同程度的毒副作用,不能认为中成药、**药物没有毒副作用,而不进行相关项目研究或为了销量而刻意不标明毒副作用。
　　
　　3.8.2药动学项:从表3可见,本次调查的106份中成药说明书中有96%未标注药动学。《指导原则》允许厂家未进行药动学研究的,可不列此项。96%的中成药说明书都没有标注药动学,说明目前绝大部分中成药生产厂家没有进行该品种的药动学研究。药动学是近年来迅速发展的一门学科,它研究药物在体内量的变化规律,并且从速度论的观点出发,寻找数学公式来阐明药物在体内的位置(隔室)、数量(或浓度)与时间的关系。如,根据药物药动学可以改进药物剂型,以提高其疗效或**其作用持续时间,医师可以优选给药方案,以发挥其*大疗效或减少毒副反应等。
　　
　　4讨论
　　
　　通过对不同剂型中成药说明书的调查分析发现,我国中成药说明书在书写和印制上明显存在不足之处,尤其是用药安全性项目上,由于自身科研技术力量薄弱或是考虑到自身经济利益而没有详细标明,给医师、药师、患者用药带来不便,也影响到中成药制剂健康发展。药品生产企业应主动担负起修订药品说明书的责任,药品监督管理部门应加大执行力度,使中成药说明书规范化书写的目标早日成功实现。
　　
　　4.1药品生产企业应主动修改药品说明书
　　
　　《管理规定》第12、14条规定,药品生产企业应当主动跟踪药品上市后的安全性、有效性情况,需要对药品说明书进行修改的,应当及时提出申请。药品说明书应当充分包含药品不良反应信息,详细注明药品不良反应。药品生产企业未根据药品上市后的安全性、有效性情况及时修改说明书或者未将药品不良反应在说明书中充分说明的,由此引起的不良后果由该生产企业承担。这些规定明确了药品生产企业负有修改药品说明书的义务,应严格按照国家有关规定修改药品说明书。
　　
　　4.2药品监督管理部门应加大监管力度
　　
　　《管理规定》第12条规定,根据药品不良反应监测、药品上市再评价结果等信息,国家食品药品监督管理局也可以要求药品生产企业修改药品说明书。《指导原则》是指导药品注册申请人根据药品药学、药理毒理、临床试验的结果、结论和其他相关信息起草和撰写药品说明书的技术文件,也是药品监督管理部门审核药品说明书的重要依据。药品监督管理部门对说明书不合格的药品应不予注册,提高《药品生产质量管理规范》(GMP)和新药准入门槛;对已上市药品应责令药品生产企业限期修改完毕,如不修改,应撤销其批准文号,甚至吊销生产许可证,并将信息向社会公布。
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